在马斯特里赫特西边发现了80,000到250,000年之间的旧石器时代遗迹，凯尔特人在罗马人来到这里之前，至少在里居住了500年。
圣瑟法斯是荷兰的第一任主教。他的墓在圣瑟法斯圣殿内，是朝圣者偏爱的地方: 1984年教皇 若望保祿二世 参观了它。该教堂藏有圣瑟法斯及一些圣徒的遗物，这些遗物每七年会被拿出，在市内进行巡游。但在中世纪时期，因为巡游队伍导致的暴乱，这个活动被迫停止。马城一直是一个早期的基督主教管区，直到公元八世纪它被附近的城市列日所取代。
马斯特里赫特中世纪时在列日的主教和Brabant公爵统治下成为了一个有双重权力机构的城市。1204年，它被授与了城市权利。公爵的统治在1632年被荷兰人在从西班牙人手中夺回这个城市后取代，这种双重统治一直保持到1794年法国人征服并吞并了马斯特里赫特。
1673年6月14日，路易十四的军队开始包围马斯特里赫特。半个月后的6月30日，马斯特里赫特向法国军队投降。法国军队在1673年到1679年间占领了这个荷兰城市，在这之后马斯特里赫特才重新回到荷兰的统治下。
在拿破仑一世时代结束后，1815年，马斯特里赫特成为了荷兰联合王国的一部分。1830年，当王国南部的省寻求独立时（后建立了比利时），马斯特里赫特的驻军不理会城市内的反荷兰情绪，仍然保持对荷兰国王的效忠。马斯特里赫特在1830和1839年之间既不属于荷兰也不属于比利时。1839年伦敦条约生效，马斯特里赫特及林堡省的东部尽管地理上和文化上更靠近比利时，却被永久地分给了荷兰。因为特殊的地理位置，马斯特里赫特比其它荷兰城市更靠近比利时和德国，这给城市带来了一些非荷兰的特征。既使到了现今，马斯特里赫特人（以及其他林堡人） 仍然保留着他们自己的语言和文化，一些人希望和比利时及德国的林堡地区重新组成一个林堡区。
1944年9月14日，马斯特里赫特是第一个由盟军在第二次世界大战期间解放的荷兰城市。
1976年，马斯特里赫特成为马士-莱茵跨境合作区（英语：Meuse-Rhine Euroregion）的一部分的。
1992年，《马斯特里赫特条约》在这里签署，欧盟诞生。